“文献精读系列”是脊柱脊髓损伤再生修复教育部重点实验室举办的常规科研交流学习会议，旨在聚焦领域内前沿进展，探究学术尖端技术研究路线，培养锻炼青年科研人员与硕博生科研思维。

【文献精读·03】会议日期：2023年1月9日  审校人：林古法 报告人：高枫

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一类以记忆和认知功能障碍为特点的神经系统退行性疾病，经典的病理表现为Aβ蛋白的沉积，神经纤维的缠结和神经元丧失。越来越多的证据表明，AD也具有代谢疾病的多种特征，如脑内糖代谢受损。小胶质细胞是脑内的吞噬细胞，可促进神经毒性低聚物形式的Aβ斑块摄取和清除。小胶质细胞吞噬消化Aβ斑块需要大量ATP，而AD病理环境下细胞糖代谢减弱，因此推测小胶质细胞有更灵活的能量代谢途径。

2022年10月6日厦门大学医学院张杰教授研究团队在 Nature Metabolism 发表论文“Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance”揭示了己糖激酶2（hexokinase 2，HK2）调控AD相关小胶质细胞能量代谢转换的机制。

己糖激酶是糖酵解的第一个关键限速酶，因此作者首先观察了AD患者和转基因鼠中己糖激酶家族的表达水平，发现HK2在AD相关的小胶质细胞中特异性高表达（图1）。

图1 HK2在AD患者和AD转基因鼠小胶质细胞中高表达

为了进一步研究小胶质细胞内HK2在AD病理中的作用，作者构建了HK2小胶质细胞条件敲除鼠。荧光染色发现HK2缺陷鼠脑内Aβ斑块的数量和体积都显著下降，并且Morris水迷宫结果表明AD小鼠潜伏期缩短，目的象限停留时间变长（图2）。同时，该团队使用HKs抑制剂Lonidamine和HK2特异性抑制剂3-BP处理AD小鼠可以得到相似的结果。

图2 HK2缺陷鼠脑内Aβ蛋白斑块减少，认知和学习功能恢复

为了进一步研究HK2的作用机制，该团队分别对条件敲除的原代小胶质细胞和HK2抑制剂处理的BV2细胞系进行功能表征。结果表明HK2抑制后小胶质与Aβ蛋白的共定位增多，吞噬增加。并且HK2抑制可以特异性地上调小胶质细胞中ATP的生成（图3）。这种现象是小胶质细胞特异性的，因为抑制HK2在其他细胞中未能产生类似的结果。人多能干细胞来源小胶质细胞也有类似表现。

图3 HK2抑制或基因敲除增强小胶质细胞功能

为了明确HK2抑制后小胶质细胞内增加的ATP的来源，该团队对小胶质细胞进行处理后分别进行了RNA-Seq和代谢组学测序。结果发现Aβ处理时HK2抑制降低了小胶质细胞内的糖酵解，刺激了脂肪酸代谢。后续对脂代谢酶的表达进行表征后发现小胶质细胞中LPL显著上调（图4）。

而在LPL受抑制的情况下，HK2下调带来的小胶质细胞吞噬能力增强和ATP产生增加都不再发生（图5）。因此，HK2可能是通过调控LPL的表达来调控小胶质细胞的功能。G-6-P和 F-6-P是HK2下游的代谢底物，可以通过磷酸戊糖途径调节NADPH水平，从而介导LPL蛋白和mRNA的表达。

图4 小胶质细胞代谢组学测序发现HK2抑制增强脂代谢

图5 HK2通过LPL来调控小胶质细胞的脂代谢及细胞功能

因此，该研究提示抑制HK2是治疗AD的潜在药物策略。

参考文献：Leng, L., Yuan, Z., Pan, R. et al. Microglial hexokinase 2 deficiency increases ATP generation through lipid metabolism leading to β-amyloid clearance. Nat Metab 4, 1287–1305 (2022). https://doi.org/10.1038/s42255-022-00643-4.