重点实验室程黎明教授团队提出过量胆固醇蓄积参与脊髓损伤后的疤痕形成，发现了脊髓损伤后的病理新机制，相关成果以 “Unresolved Excess Accumulation of Myelin-derived Cholesterol Contributes to Scar Formation after Spinal Cord Injury” 为题发表在Research上，并受到Research的专题报道。

脊髓损伤引发复杂的病理反应，导致破坏性的组织损伤和不完全的组织修复。胶质瘢痕形成通常被认为是中枢神经系统再生的主要障碍之一。然而，脊髓损伤后瘢痕形成的内在机制尚未完全阐明。在本研究在成年小鼠的脊髓损伤病理区中，发现过量的胆固醇在吞噬细胞中积累，并且不能有效地去除，但在受损的周围神经中积累的过量胆固醇，会在损伤后通过逆向胆固醇运输去除。同时，阻止胆固醇逆向转运可导致损伤区周围神经巨噬细胞的积聚和纤维化。此外，研究发现新生小鼠脊髓损伤缺乏髓磷脂来源的脂质，可以在没有过量胆固醇积累的情况下愈合。将髓磷脂移植到新生小鼠脊髓损伤损伤区中会破坏愈合，导致胆固醇过度积累、持续的巨噬细胞激活和纤维化。髓磷脂内化抑制CD5L表达介导的巨噬细胞凋亡，表明髓磷脂来源的胆固醇在损伤愈合中起关键作用。综上所述，本研究证明中枢神经系统缺乏有效的胆固醇清除途径，导致髓磷脂来源的胆固醇过度积累，从而诱导损伤后瘢痕形成。

在Research专题报道中，点明本次研究的主要研究思路与创新点，阐述实验室团队“聚集脊髓损伤后的胆固醇代谢，发现脊髓损伤后吞噬细胞对髓鞘碎片的吞噬和降解会导致胞内过量胆固醇蓄积，其典型特征是胆固醇晶体的形成，并与炎症小体的激活密切相关。外周神经损伤后Wallerian变性也会导致过量胆固醇蓄积、形成胆固醇晶体，但是可以通过胆固醇逆向转运有效清除，并进一步佐证了胆固醇蓄积与巨噬细胞驻留、持续性炎症反应和纤维化密切相关。”

图1  脊髓损伤后损伤区出现过量胆固醇晶体

“新生小鼠脊髓损伤后可实现无疤痕愈合，新生和成年小鼠脊髓损伤后愈合结局的差异为揭示疤痕形成的内在因素提供了新思路。新生小鼠脊髓髓鞘尚未形成，其损伤后巨噬细胞被快速清除，实现炎症消退。在不存在髓鞘碎片的情况下，脊髓损伤产生其他细胞碎片不足以导致胆固醇负载。而且，在新生小鼠损伤区注射髓磷脂或移植髓磷脂预孵育的骨髓巨噬细胞后，会导致大量胆固醇负载的巨噬细胞驻留在损伤中心，介导了疤痕组织的形成，阻碍了组织愈合。这些结果提示髓磷脂内吞产生的胆固醇负载限制了巨噬细胞的清除，是导致脊髓损伤后巨噬细胞驻留，形成持续性炎症反应的内在因素”。

图2  髓磷脂注射导致新生小鼠脊髓损伤后疤痕形成

最后，高度评价本课题的研究成果，“为脊髓损伤后的病理发生发展过程研究奠定了新基础，并进一步解析胆固醇负载对病理微环境的影响及作用机制，对于阐明脊髓损伤后分子病理机制具有重要意义，且为开发促进损伤区胆固醇外排促进脊髓损伤后修复关键措施提供新策略。”

参考文献：

Zheng B, He Y, Yin S, Zhu X, Zhao Q, Yang H, Wang Z,Zhu R, Cheng L. Unresolved Excess Accumulation of Myelin-Derived Cholesterol Contributes to Scar Formation after Spinal Cord Injury. Research 2023;6:Article 0135.

https://doi.org/10.34133/research.0135

https://mp.weixin.qq.com/s/K7Uer7Pv9cQejYABjtYfIg